一直以来，随着生物技术的不断深入研究与发展，抗体在人类疾病的诊断及药物治疗等方面发挥着不可或缺的作用。抗体界的“新贵”纳米抗体近年来发展迅速，受到了人们广泛关注。纳米抗体是一类来自骆驼类动物的特殊抗体。与由轻链和重链组成的常规抗体不同，这类抗体只有重链，因此只有单个抗原结合结构域（即重链可变区）。虽然较常规抗体少了轻链可变区，但这种纳米抗体的抗原亲和力和特异性却没有受到影响。相反，它还有分子量低，稳定性高、容易表达、不容易出现空间位阻等优点。目前有关纳米抗体的多方面研究正在全球范围内积极展开。

1. 纳米抗体简介

人源免疫球蛋白IgG含有两条重链和轻链，而骆驼类抗体只有含有重链，因此又被称为重链抗体（heavy Chain Antibody, hcAb）。羊驼重链抗体为天然存在的仅由两条重链组成的特殊抗体，只包含一个重链可变区（VHH, Variable Domain of Heavy Chain Antibody），一个铰链区和两个常规的CH2与CH3区。羊驼重链抗体通过重链上的可变区（VHH）结合抗原，该可变区可以单独稳定地在体外存在，被称为纳米抗体或单域抗体（single domain antibody, sdAb）。

图1. 纳米抗体的结构图

纳米抗体是一种新型抗体，呈椭圆形、体积小，相对分子质量仅为单克隆抗体的1/10。因其体积和质量较小，结构灵活度更高，因此可以识别某些传统抗体无法识别的表位，可以穿透血脑屏障抵达大脑，与普通抗体相比，特异性更高、亲和力以及结合抗原的能力更强，对极端的温度或pH条件有更好的耐受性。纳米抗体可用于肿瘤等疾病的治疗、疾病的检测、疫苗的研发等。

2. 纳米抗体的优势

纳米抗体容易改造、形成多价形态，被称为抗体界的“百变之星”。纳米抗体具有许多优点，如比多克隆抗体更容易廉价批量生产，高温下纳米抗体的展开被证明是完全可逆的，纳米抗体更易人源化改造等。这些优势特征使其应用范围非常广泛。

2.1 抗原亲和力高、能识别隐藏表位

纳米抗体由4个保守序列和3个互补决定区组成(Complementarity-determining region， CDR) ，纳米抗体的CDR3 含有 16~18 个氨基酸残基，比人和鼠的VH（分别有12和9个氨基酸残基）更长，并且可以形成凸环结构，使得纳米抗体更容易与抗原结合，且由于体积小，能够结合到一些比较难结合的表位这些优势特征使其应用范围非常广泛。

2.2分子量小，具有较强的组织穿透力

纳米抗体的分子量只有15 kDa，是普通抗体的十分之一，因此适用于多种给药途径，适应人群更广泛。并且，纳米抗体具有良好的组织穿透能力，可以快速、均匀地扩散至全身，因此为实体瘤以及需要通过血脑屏障给药的疾病，提供了新的治疗方法。

2.3具有高水溶性、高耐性、易复性及高表达性

纳米抗体 VHH由于其 FR2 中的疏水残基被亲水残基所取代，使得纳米抗体的水溶性比普通单抗要高，且聚合性减少，因此在做多价抗体上更有优势。纳米抗体具有独特的理化性质，可以在极端条件下，如高压或酸性下依然维持活性，并有可逆的去折叠能力。将不同的纳米抗体在37℃放置1周，结果其抗原结合活性均在80%以上，表明纳米抗体在室温下保存相当稳定，这使其比常规抗体更易于储藏和运输。另外，纳米抗体结构简单，由单一基因编码，可以在细菌或者酵母菌中大量生产，生产成本低廉。因此纳米抗体在生产、运输、保存等方面更具备产业化的优势。

图2. 单抗的VH区域和纳米抗体的VHH的区域对比

3. 纳米抗体的应用

纳米抗体由于分子量小，是单一基因编码，容易进行基因工程改造，并且可以通过短小的连接序列聚合多个纳米抗体，形成多价或者是多特异的抗体结构 (图3)。双价或者多价的抗体能识别同一种表位，但是比单价的抗原亲和力更高。双特异性或多特异性抗体，可以结合不同靶点，或者是同样靶点上的不同结合区域，比单价抗体具有更强的抗原识别能力。

纳米抗体容易和其他结构(如BSA、IgG-Fc等)形成新的融合分子。在新的融合分子中，纳米抗体与其靶抗原定向结合，与纳米抗体融合的部分就能发挥相应的功能，因此可以与其他药物联用，或者是应用于诊断和充当多种领域的实验研究工具，应用场景广阔。在概念上，纳米抗体也早已得到了验证。2019年美国FDA批准的第二款新药，就是一种纳米抗体。

 图3. 纳米抗体的不同结构图

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